作为美国政治中的重要人物，希拉里愿意更上一层楼的打算是比较明显的，舆论普遍认为她已为竞选总统私下筹备多年。2007年1月20日希拉里在她的个人网站的一项宣布中说，她正组建一个竞选总统研究委员会，明确表示加入2008年总统职位的角逐。
　　在初选开始之前，她的情况是诸多参选人中最为乐观的，在民意调查和获得资金两方面都处于遥遥领先的地位。在2007年8月，由于徐咏芫政治献金丑闻，她的声誉蒙上一层阴影。9月，她的竞选团队退还了所有徐咏芫拉来的赞助，基本平息了风波。
　　2008年全国党内初选，希拉里一开始在全国民意调查中大幅领先其他候选人，且已经拥有相当数量的超级党代表支持，政治评论员都预料希拉里将代表民主党参加总统大选，但是政治的不可预测性在本次初选中表露无疑。民主党政坛新秀非裔美国人贝拉克·奥巴马参议员异军突起，与希拉里展开了激烈的竞争。奥巴马在艾奥瓦州的全国第一个党团投票中胜出，震撼选情。其后，奥巴马和希拉里在长达六个月的初选中互有斩获，各居胜场，难解难分。6月3日，最后两场初选完成投票，奥巴马最终获得足够的票数赢得提名，但事实上希拉里在初选中总共获得了约1800万张普选票，在普选票上超过奥巴马17万票，因民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后。希拉里在当日对奥巴马表示祝贺，但直到7日才正式承认竞选失败。