繁体版 | 简体版 | 手机版
您当前的位置:Home> 医疗之光> 著名保健品> USNEWS推荐药品> > 正文
Capsaicin-外周神经源性疼痛
时间:2014-02-11 17:46 来源:美国资讯网
字号:【
常用的有0.025%%~0.075%辣椒素软膏(capsaicin cream)涂布于疼痛部位治疗糖尿病性末梢神经病症的疼痛。经皮电神经刺激(TENS)于疼痛部置电板,刺激参数70HZ,每次1h,每天2~3次。

  美国NeurogesX生物制药公司表示,欧盟委员会已批准其179毫克Qutenza表皮贴片进入当地市场,该药用于治疗非糖尿病导致的外周神经源性疼痛。NeurogesX致力于研发和生产疼痛治疗药物。
  去年10月份,NeurogesX也向FDA递交了Qutenza的上市申请。这次该药在欧洲获准后,它可进入欧盟27个成员国进行销售。
  这次Qutenza在欧洲获准得益于2009年3月19日欧洲药监局人用医疗产品委员会对药物的肯定。NeurogesX计划通过在欧洲寻找一家合作伙伴在当地销售这种产品。
  NeurogesX总裁表示,这次Qutenza获准进入欧洲市场对该公司具有里程碑意义,希望可以在接下来的几个月内找到欧洲经销商,并于明年早期开始把药物推进当地市场。
  Capsaicin是红辣椒(red papper)的活性成分,具选择性作用于无髓鞘C-纤维(c-fiber)及薄髓鞘Aδ- 纤维(Aδ- fiber)的外围初级感觉神经元。对Capsaicin敏感的神经纤维是对伤害性的机械、温度及化学品刺激有反应的多样性伤害受体(polymodal nociceptor),亦称为伤害性神经元,其细胞体位于脊髓后根神经节。一般来说,伤害性神经元受刺激时,引发它的周边端释放neuropeptides形成神经性炎症反应(neurogenic inflammation);在中枢端释放麸氨酸盐(glutamate)形成痛觉讯息往上级中枢传递,而且再强度刺激时亦释放出其他伤害性媒介(mediators)诸如calcitonin gene-related peptide、Substance P、neurokinin A以及Somatostatin等neuropeptides,促使脊髓后角的伤害性神经元活化。因此,在周边初级感觉神经元(伤害性神经元)长期遭受伤害性刺激时,导致脊髓形成中枢性痛觉过敏(hyperalgesia)及异常痛觉(allodynia)现象。这种现象的形成就是慢性炎症痛(chronic inflammatory pain)及神经病理性痛(neuropathic pain)的主要因素。
  Capsaicin表面应用于疼痛治疗,效果良好而且副作用少。应用初期,有短时间的敏感现象,甚至疼痛;长期重复应用,促使初级伤害性神经元丧失痛觉功能,达到止痛消炎效果。如能了解它的止痛消炎机转,在临床疼痛治疗上,就能善用来医治慢性炎症痛及神经病理性痛。以下让我们来探讨Capsaicin止痛消炎机转以及临床应用报告。
  Capsaicin受体/通道
  当伤害性神经元(Nociceptive neurone)亦即初级感觉神经元为Capsaicin所作用时,其细胞膜被极化,呈现膜离子渗透性增加,钙离子及钠离子经由Capsaicin所活化的膜离子通道(membrane ion channel)进入且蓄积于神经细胞内。随后钙离子在细胞内引发一系列生化反应,为Capsaicin止痛消炎的关键机转。这种由Capsaicin所活化的膜离子通道具有特异性,而且不被传统的钙及钠的膜离子信道阻断剂诸如dihydropyridine、ω-conotoxin及tetrodotoxin所阻断,但可由具选择性作用于伤害性神经元的对抗剂ruthenium red所阻断。显然,Capsaicin所操控通道(Capsaicin-operated channel)是具细胞特异性。
  Capsaicin的生化效应具有剂量依赖性(dose dependent),又为具高度选择性竞争性的对抗剂(antagonist) Capsazepine所阻断,显示Capsaicin receptor (受体) 的存在有所依据。此外,藉另一个Capsaicinanalogue, resiniferatoxin的3H-resiniferatoxin-binding protein的高能量放射-非活化分析法得知此receptor complex的分子量为270kD。
  Proton被认为ˋCapsaicin receptor/channel的体内内生促动剂(activator),在炎症反应的组织中低pH下,由于形成高农度的Proton促动Capsaicin-operated与proton作用机转被认为是同一的,然而对抗剂Capsazepine及ruthenium red仅一止部分proton的促动作用。因此,proton促动Capsaicin-operated channel有待进一步探讨是直接作用或透过另一mediator的间接作用。
  Capsaicin信道密度受神经生长素(nerve growth factor, NGF)所影响,若用NGF之抗体中和之,则见痛觉过敏消失。动物体内及体外实验显示Capsaicin/Proton敏感度如同meuropeptide、subtance P、calcitonin gene-related peptide的含量受NGF所调度(regulation)。因此,其影响程度有待进一步来确定。
  止痛消炎的机转
  Capsaicin起初应用,使伤害性神经原因敏感作用而呈现痛觉现象。然而,继续应用则导致伤害性神经元的脱敏感作用而有止痛消炎的效果。这是Capsaicin用来医治疼痛的根据,其应用过程如下:
  一、起初效应
  Capsaicin的催动作用(agonism)使伤害性神经元(初级感觉神经元)产生二种个别的机转:(一)钙离子经由Capsaicin-activated离子通道进入细胞内蓄积;(二)极化伤害性神经元细胞膜导致远方周边端及中枢端释放出glutamate 及nearopeptides(calcitonin gene-related peptide、neurokinin A及substance P),使周边端的组织形成神经性炎症反应(neurogenic inflammation),中枢端形成伤害性讯息往上层中枢传递,并使脊髓后角伤害性神经元过度敏感化(hypersensitivity)。
  二、长期效应
  流入细胞内的钙离子促使phosphatase (calcineurin)活化,抑止voltage-gated calcium channel。这些钙离子通道被抑止后,造成伤害性神经元对Capsaicin不再’反应,形成要理性脱敏感作用,此种作用再Capsaicin低浓度时就能达成。至于功能性脱敏感作用(functional desensitization)则要在Capsaicin高浓度下才产生,导致对所有种类的伤害性刺激或无伤害性刺激均无反应。功能性脱敏感作用的机转除了phosphatase(calcineurin)活化导致voltae-gated calcium channel非活化外,calcium-activated proteases亦被活化,导致细胞内其他醣蛋白质及离子通道蛋白质均被除磷氧基作用(dephosphoration)而呈现非活化。以上的反应均属可逆性的。
  三、神经毒性作用
  动物实验时,若在新生而其应用以体内注射Capsaicin,则将造成不可逆的「化学神经轴」现象,无法重新长回神经纤维造成永久痛觉缺损后果。这种情形除了以上的非活化反应机转外,另外由于Na+以及H2O进入细胞内形成渗透压性肿胀共同造成不可逆反应的中毒现象。
  临床应用报告
  由于Capsaicin的亲和力低及亲脂性高,又系选择性作用于周边初级感觉神经元(即伤害性神经元),因此目前临床应用仅限于局部表面贴涂用的乳剂(cream)应用报告:
  一、志愿者的人体应用研究
  局部的表面应用或注射Capsaicin于正常人的皮下。引起浓度依赖性的灼伤感觉及表皮光亮,且光亮部分呈现初级痛觉过敏现象(机转性的及温度性的);光亮部分外缘则呈现次级痛觉过敏现象(机械性的)。继续应用时,初、次级痛觉过敏现象就消失,若以伤害性热刺激或化学品刺激,则痛阀(pain threshold)升高。
  Simone及Ochoa研究AxsainTM(0.075% Capsaicin cream)表现应用于正常人8周之效应情形,显示在第六周时升高3.5°C,而且对注入Histamine的反应明显下降,但触觉及机械性刺激不变。结果,显示有充分证据支持局部表面应用疗效。
  二、慢性炎症痛的应用研究
  (1) 风湿性关节炎症痛:Deal等人以ZostrixTM(0.025% Capsaicin cream)比面应用于31位患有膝关节风湿性关节炎症痛病人,四周后,疼痛改善及关节消肿。Weisman 等人亦报告用0.075% Capsaicin cream应用于同类病人,六周后膝关节滑膜液内的炎症反应物substance P减少。
  (2) 股关节炎症痛的应用研究:Deal等人以0.025% Capsaicin cream及McCarthy等人以0.075% Capsaicin cream治疗骨关节炎症痛,以双重盲目法研究,显示疼痛改善效果良好。
  三、神经病理性痛的应用研究
  Winter等人收集列举许多临床应用研究成果,显示Capsaicin局部表面应用,均能收到显著疼痛改善,这些病患都是服用传统止痛剂均无效者。例如乳房切除后痛、残肢痛、反射性交感神经失养症痛、口腔神经病理性痛、三叉神经痛、糖尿病神经病理性痛以及庖疹后神经痛,特别是糖尿病的神经病理性痛及庖疹后神经痛,各方人士都加以全力研究,例如Capsaicin Study Group以0.075% Capsaicin cream治疗糖尿病的神经病理性痛患者277病例(138例0.075% Capsaicin,139例placebo)在八周期间每日涂用Capsaicin cream四次,以及对照研究结果报告:在疼痛、走路、工作以及睡觉各方面都有显著改善。还有Watson等人亦以Capsaicin cream治疗庖疹后神经痛患者83病例,表面应用二年后显示有86%患者的pain scores显著改善而无副作用产生。
  其他方面,诸如抽痛式头痛、纤维变性肌痛以及痒症都有良好的疗效。
  综合临床应用的报告,Capsaicin cream的浓度以0.075%显示有较佳的疗效,如果用0.025% Capsaicin cream则治疗期间拉长。
  未来展望
  Capsaicin analogues的开发:Capsaicin的疗效原理基于低浓度时具有催动作用(agonism)及选择性作用于周边初级感觉神经元亦即伤害性神经元,由于Capsaicin的低亲和力(affinity)、弱效力(potency)以及亲脂性高,仅适合于表面应用而不利于口服。口服时,止痛剂量下就有诸如使体温过低(hypothermia)的副作用产生。
  Capsaicin的竞争性对抗剂(Competitive antagonist) Capsazepine能完全抑止Capsaicin对伤害性神经元(nociceptor)的活化作用,然Capsazepine本身并无止痛消炎作用,因此显示Capsaicin的类似物(analogue)本身必须具备有类似Capsaicin的催动作用(agonism),才能当作止痛消炎剂。
  基于以上的认知,开发新的Capsaicin analogue的条件如下:(一)选择性作用于初级感觉神经元亦即伤害性神经元;(二)必须具备Capsaicin类似的催动作用(agonism);(三)止痛剂量与产生副作用的剂量间要有一差距;(四)提高水溶性及效力便利口服应用;(五)辛辣味及刺激性要低。
  目前,Capsaicin cream (ZostrixTM、AxsainTM及盖得辛乳膏TM的刺激性低,为表面应用的最佳制剂。又Capsaicinanalogue, olvanil已无Capsaicin的急毒性;nuvanil对皮肤刺激性低且水溶性大,可制成口服剂。种种事实显示,未来口服高效力且副作用少的Capsaicin analogue势必被制造出来。
( 编辑:Shi)
    美闻网---美国生活资讯门户
    版权申明 | 关于我们 | 广告服务 | 联系我们
    ©2012-2015美闻网版权所有