1920年代禁酒令时期，芝加哥黑社会势力横行，产生了像艾爾·卡彭这样臭名昭著的黑社会头子。这一期间，也开始有大量居住在南方的黑人迁入芝加哥和其他一些北方城市。
　　1942年12月，世界上首次受控核反应试验在芝加哥大学成功，完成了曼哈顿计划的关键一环。
　　1955年，前伊利诺伊州参议员理查德·J·戴利当选为芝加哥市长，此后担任此职位长达21年。1950年代起，中上层居民逐渐开始向城市郊区的迁移，导致城市中心很多地段的衰落和贫民化。这一期间，芝加哥曾主办1968年民主党全国大会，建成了标志性的希尔斯大厦，約翰漢考克中心，麦考密克会展中心和奥黑尔机场。
　　现任市长理查德·M·戴利，是原老市长理查德·J·戴利的儿子，政策注重提升芝加哥的环境质量，实施了一些复兴衰落街区，改善城市基础设施、沿湖和沿河城市景观的项目。芝加哥于2009年申办2016年夏季奧林匹克运动会，但是败给了巴西的里约热内卢。